VII. Poblaciones especiales
¿Debería utilizarse terapia hormonal de la menopausia en mujeres con diagnóstico o sospecha de infección por SARS-CoV-2/COVID-19?
Coagulopatía y trombosis en pacientes con infección por SARS-CoV-2
Las infecciones virales graves suelen provocar una respuesta inflamatoria sistémica causando un desequilibrio entre los mecanismos homeostáticos procoagulantes y anticoagulantes55,56. Múltiples mecanismos patogénicos están involucrados, incluyendo la disfunción endotelial, elevación del factor de Von Willebrand, activación de los receptores Toll-like y la activación de la vía del factor tisular55,56. Puntualmente, en dichas infecciones, la activación y las interacciones entre macrófagos, monocitos, células endoteliales, plaquetas y linfocitos, juegan un papel crítico en el efecto procoagulante55,56. Así, como ha sido descrito previamente en infecciones por SARS-CoV-1 y MERS55, las complicaciones trombóticas parecen surgir como un problema importante en pacientes infectados con SARS-CoV-2, agente etiológico de la COVID-19, asociado a un mayor riesgo de muerte55,57.
El efecto inflamatorio significativo en paciente con infección por SARS-CoV-2/COVID-19 se hace evidente de acuerdo con los niveles elevados de IL-6 (interleuquina-6), aumento de la CRP (proteína C reactiva), VSG (velocidad de sedimentación globular), y fibrinógeno56. Dado el tropismo del virus por los receptores ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2, por sus siglas en inglés), es probable que se activen las células endoteliales con la consecuente alteración del estado antitrombótico natural56. La replicación viral causa infiltración de las células inflamatorias, apoptosis de células endoteliales y efectos protrombóticos microvasculares56.
Los hallazgos más comunes en pacientes con infección por SARS-CoV-2/COVID-19 y coagulopatía son: aumento de la concentración de dímero D, disminución relativamente modesta en el recuento de plaquetas y una prolongación del tiempo de protrombina55,57-59. En términos generales, estos hallazgos podrían sugerir coagulación intravascular diseminada (CID), sin embargo, con un patrón diferente al que se presenta en estados sépticos55,57,59. En la sepsis, la trombocitopenia suele ser más profunda y las concentraciones del dímero D no alcanzan los valores elevados observados en pacientes con infección por SARS-CoV-2/COVID-1957. Otras anormalidades paraclínicas, que podrían ser relevantes al reflejar un estado coagulopático, son el aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH), y en algunos pacientes, las altas concentraciones de ferritina, sugestivo de microangiopatía trombótica57.
Por su parte, los hallazgos post mortem en pacientes con infección por SARS-CoV-2/COVID-19 muestran eventos trombóticos microvasculares ricos en plaquetas en pequeños vasos pulmonares y de otros órganos57. A su vez, los pacientes hospitalizados, especialmente aquellos que sufren manifestaciones respiratorias o sistémicas graves, se encuentran dentro del espectro de la población que tiene un mayor riesgo de tromboembolismo venoso, requerimiento de ventilación mecánica e ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI)55,58,60.
En conjunto, la evidencia disponible, sugiere que la coagulopatía asociada con infección por SARS-CoV-2/COVID-19 es una combinación de CID de bajo grado y microangiopatía trombótica pulmonar localizada, que podría tener un impacto sustancial en la disfunción orgánica en los pacientes más gravemente afectados57. Además, los cambios de coagulación asociados sugieren la presencia de un estado hipercoagulable que podría aumentar el riesgo de complicaciones tromboembólicas57.
Así, en vista del estado hipercoagulable asociado a la enfermedad grave y el posible aumento del riesgo de trombosis, se ha sugerido que todos los pacientes con infección por SARS-CoV-2/COVID-19 que ingresen al hospital reciban tratamiento antitrombótico profiláctico en ausencia de contraindicaciones médicas57.
Menopausia, terapia hormonal y trombosis
Las indicaciones aprobadas por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, por sus siglas en inglés) para terapia hormonal en la menopausia (THM) son síntomas vasomotores, prevención de la pérdida ósea, hipoestrogenismo prematuro y síntomas genitourinarios83.
Un estudio multicéntrico realizado en 11 países latinoamericanos, por el grupo REDLINC (Red Latinoamericana de Investigación en Climaterio), mostróque la prevalencia global de uso de THM fue del 12.5% en las ciudades grandes69; por su parte, en Colombia, otro estudio evidenció el 12%82. Entonces, si en nuestro país hay aproximadamente 7.532.260 mujeres que se encuentran en la peri y postmenopausia, y si calculamos el 12%, el número de mujeres que podrían estar utilizando la THM es cercana a las 903.871.
Diferentes investigaciones han demostrado que al utilizar la THM se incrementa el riesgo de presentar un evento trombo-embólico venoso (TEV)85-90.
La evidencia biológica respalda la diferencia en el riesgo de trombo-embolismo venoso entre usuarias de estrógenos orales y de estrógenos transdérmicos:
- La administración oral de estrógenos produce un efecto hepático de primer paso y puede afectar el equilibrio entre los factores procoagulantes y los mecanismos antitrombóticos87.
- El estrógeno oral, pero no el transdérmico, aumenta las concentraciones plasmáticas del fragmento de protrombina 1 + 2, que es un marcador para la generación de trombina in vivo, aumenta el potencial fibrinolítico en mujeres posmenopáusicas87,91.
- Se ha encontrado una menor concentración de antitrombina en mujeres que usan estrógenos orales, pero no en aquellas que usan estrógenos transdérmicos87.
- Los estrógenos orales aumentan los niveles de factor VII, factor X, factor XIII, fibrinógeno y otras proteínas procoagulantes91.
- La terapia de estradiol oral, pero no transdérmica redujo significativamente las concentraciones de antígeno del inhibidor del activador del plasminógeno plasmático-1 (PAI-1) y del antígeno del activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) y la actividad de PAI-1, y aumentó las concentraciones de dímero D91.
- Los estrógenos transdérmicos combinados con norpregnanos (acetato de nomegestrol y promegestona) pueden inducir una resistencia a la proteína C activada (PCa), aumentar la concentración del fragmento de protrombina 1 + 2 y activar la coagulación sanguínea92.
El estudio Women Health Initiative (WHI), que investigó el papel de la THM (estrógenos equinos conjugados -EEC- en las mujeres sin útero y régimen combinado de EEC y acetato de medroxiprogesterona, AMP, en la prevención de la enfermedad cardiovascular, fue detenido prematuramente, ya que el riesgo de los eventos adversos excedía los beneficios, entre ellos se encontró un mayor riesgo de trombo-embolismo venoso (TEV) con la terapia oral con estrógenos equinos conjugados (EEC) solos y con EEC más acetato de medroxiprogesterona (AMP), con un riesgo mayor en los primeros 1 a 2 años. Para las mujeres que iniciaron THM cuando tenían menos de 60 años, el riesgo absoluto de TEV fue raro, pero aumentó significativamente después. Las mujeres en el grupo de EEC más AMP tenían tasas 2 veces mayores de trombo-embolismo venoso (TEV). Las tasas de TEV fueron de 34 y 16 por 10.000 personas-años en los grupos de estrógeno más progestina y placebo, respectivamente85.
El estudio ESTHER, por siglas en inglés de Estrogen and Thromboembolism Risk (Estrógenos y riesgo de tromboembolismo venoso), un estudio multicéntrico de casos y controles de TEV entre mujeres posmenopáusicas de 45 a 70 años de edad entre 1999 y 2005 en Francia, evidenció OR para TEV en usuarias de estrógenos orales y transdérmicos en comparación con los no usuarios de 4.2 (IC95%, 1.5 a 11.6) y 0.9 (IC95%, 0.4 a 2.1), respectivamente. No hubo asociación significativa de TEV con progesterona micronizada y derivados pregnanos (didrogesterona o medrogestona, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona o acetato de medroxiprogesterona) (OR: 0.7; IC95%, 0.3 a 1.9 y OR: 0.9; IC95%, 0.4 a 2.3, respectivamente). Mientras que los derivados norpregnanos (acetato de nomegestrol o promegestona) se asociaron con un riesgo de TEV 4 veces mayor (OR: 3.9; IC95%, 1.5 a 10.0)86.
El metaanálisis de Canónico de 8 estudios observacionales y 9 ensayos controlados aleatorios evidenció que el uso actual de estrógenos orales aumenta el riesgo de trombo-embolismo venoso de dos a tres veces. El análisis combinado de estudios observacionales no mostró un aumento significativo en el riesgo de TEV entre las mujeres usuarias de estrógenos transdérmicos, y no se encontró ningún ensayo que haya investigado el efecto del estrógeno transdérmico sobre este riesgo86. Este metaanálisis también demostró que el uso previo de la terapia hormonal de la menopausia, no se asoció con un mayor riesgo de TEV, y no hubo diferencias significativas en el riesgo de TEV entre los usuarios de estrógenos orales solos y estrógenos orales más progestágenos, además el riesgo de TEV fue significativamente mayor para el tratamiento durante el primer año (OR: 4.0; IC95%: 2.9 a 5.7) que para el tratamiento de más de un año (OR: 2.1; IC95%: 1.3 a 3.8; p <0.05) y tampoco mostró diferencias significativas en el riesgo entre la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, en relación con el uso de estrógenos orales86.
En un estudio poblacional realizado en el Reino Unido (entre 1987 y 2008), se analizó una cohorte de mujeres de 50 a 79 años de edad; se buscó todos los casos de trombo-embolismo venoso (TEV) que aparecieron durante ese período y se revisó la relación entre el uso de estrógenos orales, transdérmicos o tibolona respecto a este riesgo. Los hallazgos demostraron que había un aumento significativo del riesgo de TEV con el uso de estrógenos orales solos (RR: 1.49; IC95%: 1.37 a 1.63) o combinados con progestágeno (RR: 1.54; IC95%: 1.44 a 1.65) y que dicho incremento era dosis dependiente; no sucedió lo mismo cuando el estrógeno solo es administrado por vía transdérmica (RR: 1.01; IC95%: 0.89 a 1.16) o combinado con progestágeno (RR: 0.96; IC95%: 0.77 a 1.20) o cuando se utilizó tibolona (RR: 0.92; IC95%: 0.77 a 1.10). El incremento en el riesgo observado con la vía oral, fue especialmente marcado durante el primer año de uso88.
En una revisión del grupo Cochrane en el 2017, de 33 estudios (6 ensayos y 27 estudios observacionales prospectivos), incluyendo un total de 2.588.327 mujeres, los datos obtenidos sugieren que la THM oral y transdérmica, de manera dependiente de la dosis, e independientemente de la formulación, puede aumentar el riesgo trombo-embólico, y que el estrógeno transdérmico (50 μg/día) combinado con progesterona micronizada, parece ser la opción más segura con respecto al riesgo de trombosis89.
A través de estos estudios, se ha demostrado el incremento del riesgo de trombo-embolismo venoso en las mujeres que utilizan la terapia hormonal para contrarrestar los síntomas que afectan su calidad de vida, por eso es muy importante la evaluación integral de la paciente en esta etapa de su vida, su individualización y seguimiento. También estos estudios concluyen que el uso de estrógenos transdérmicos podría mejorar el beneficio y el perfil de riesgo de la THM, especialmente entre las mujeres con alto riesgo de trombo-embolismo venoso, como las mujeres con mutaciones protrombóticas conocidas o con obesidad.
La utilización de esta terapia, sumada a la presentación de la infección por SARS-CoV-2/COVID-19 con un estado hipercoagulable asociado a la enfermedad grave, y el posible aumento del riesgo de trombosis, es lo que nos ha llevado a que en el momento que se tenga la sospecha o se confirme la presentación de esta patología, se tome como medida preventiva la suspensión de la terapia hormonal de la menopausia, lo importante es que de acuerdo a la presentación del cuadro clínico, existen algunas otras alternativas, y el tiempo que se estima de la suspensión no será prolongado.
Recomendación
- Se recomienda que las pacientes en menopausia con diagnóstico o sospecha de infección por SARS-CoV-2/ COVID-19 que utilicen terapia hormonal, la suspendan, durante la duración del cuadro clínico, dado el riesgo de desencadenar eventos trombóticos o tromboembólicos.
Débil a favor
